ساير بدخيمي‌ها در يک فرآيند چند مرحله‌اي پيش‌رونده مشابه با سرطان روده بزرگ به وجود مي‌آيند اگرچه ممکن است تفاوت‌هايي در توالي و ماهيت ژن‌هاي درگير در اين روند، وجود داشته باشد (لونگو, 2012).
نقش معکوس ژنها؛ ژن‌هاي مولد تومور و ژن‌هاي سرکوبگر تومور
دو نوع اصلي از ژن‌هاي سرطاني شناخته شده است. نوع اول ژن‌هايي هستند که تأثير پيش برنده‌اي در رشد و تشکيل سلول‌هاي تومورال دارند و به نام ژن‌هاي مولد سرطان شناخته شده‌اند. نوع دوم شامل ژن‌هايي است که رشد سلول‌هاي سرطاني را مهار مي‌کند و به نام ژن‌هاي سرکوبگر تومور خوانده مي‌شود. هم ژن‌هاي مولد سرطان و هم انواع سرکوبگر اثرات خود را از طريق توانايي که در کنترل روند تقسيم سلول و يا مرگ سلول (آپوپتوز) دارند، اعمال مي‌کنند، اگرچه ماهيت اين فرايند ممکن است بسيار پيچيده باشد. در بافت نرمال فعاليت اين ژن‌ها به‌طور دقيقي تحت کنترل است، در حالي که در بافت سرطاني بروز جهش‌هاي اکتسابي در ژن‌هاي مولد تومور منجر به حذف اين کنترل و در نهايت فعاليت افزايش يافته فرآورده‌هاي ژني مي‌گردد. اين جهش‌ها به‌طور مشخص در يک الل منفرد از ژن مولد تومور اتفاق مي‌افتد و به شيوه‌اي غالب عمل مي‌کند. در مقابل فعاليت ژن سرکوبگر تومور در حالت طبيعي محدود کردن رشد سلولي است و اين عملکرد در سلول‌هاي سرطاني دچار اختلال شده است. به دليل ماهيت ديپلوئيد سلول‌هاي پستانداران، براي اينکه عملکرد ژن سرکوبگر تومور کاملاً از بين برود، هر دو الل ژني بايد غيرفعال شوند که اين توجيه کننده ماهيت مغلوب فعاليت اين ژن‌ها در سطح سلولي است. بر اين اساس و نيز يافته‌هاي حاصل از مطالعاتي که روي اشکال ارثي رتينوبلاستوما، صورت گرفته است، نادسون36 و همکارانش فرضيهاي مهم در اين زمينه ارائه دادند که در آن اظهار شده است، جهت ايجاد سرطان در يک سلول هر دو نسخه يک ژن سرکوبگر تومور بايد غيرفعال گردند (لونگو, 2012).
يک زير مجموعه از ژن‌هاي سرکوبگر تومور به نام ژن‌هاي متولي (سرپرست) شناخته شده‌اند که به‌طور مستقيم بر رشد سلول تأثير نمي‌گذارند بلکه توانايي سلول را جهت حفظ يکپارچگي ژنوم تحت کنترل خود مي‌آورند. سلول‌هايي که فاقد اين ژن‌ها باشند در معرض خطر افزايش يافته جهش‌هاي ژني در سرتاسر ژنوم خود مي‌باشند که ژن‌هاي مولد تومور را در بر مي‌گيرد. اين فنوتيپ جهش زا37 اولين بار در فرضيه‌اي که توسط لوب38 ارائه شد شرح داده شده بود. اين فرضيه بيان مي‌کرد چگونه حوادث متعدد جهش زا در بعضي اشکال سرطان که به دليل اختلالاتي در فرآيند ترميم غير يکسان DNA به وجود مي‌آيد، ديده شده است (لونگو, 2012).
به هر حال علت بسياري از موارد سرطان، نقص در ترميم DNA نيست و ميزان جهش در اين موارد مشابه سلول‌هاي طبيعي است. بسياري از موارد سرطان حاصل انواع ديگري از ناپايداري‌هاي ژنتيکي هستند که سبب از دست رفتن يا به دست آوردن کل کروموزوم يا قطعات بزرگي از آن مي‌گردند (لونگو, 2012).
در بيشتر اندامهاي بدن تنها سلول‌هاي ابتدايي و فاقد عملکرد توانايي تکثير دارند و به‌محض تمايز يافتن و کسب عملکرد، سلول‌ها ظرفيت تکثيري خود را از دست مي‌دهند. گسترش سلول‌هاي ابتدايي به‌منظور تمايز عملکردي، به گيرنده‌هاي ميزبان بستگي دارد که پيام‌هايي را از محيط پيرامون و يا از طريق تأثيرات هورموني رسيده از طريق جريان خون دريافت مي‌کنند. سلول‌ها در غياب اين پيام‌ها استراحت مي‌کنند. درک ما از پيام‌هايي که سلول‌هاي ابتدايي را در حالت استراحت نگاه مي‌دارند ناکامل است. اين پيام‌ها نيز مي‌بايست محيطي باشند، چرا که طبق مشاهدات انجام شده، کبدي که در حال دژنراسيون است پس از جايگزيني بخشي از آن که از طريق جراحي برداشته شده است متوقف مي‌شود و رشد مغز استخوان با طبيعي شدن شمارش سلول‌هاي خون محيطي دچار وقفه مي‌گردد. واضح است که سلول‌هاي سرطان به اين پيام‌هاي کنترل کننده پاسخ نمي‌دهند و تشخيص نمي‌دهند چه زماني از جمعيت سلولي طبيعي عضوي که از آن مشتق شده‌اند تجاوز نموده‌اند. دانش ما درباره اين مکانيسم تنظيم رشد بسيار محدود است (لونگو, 2012).
رگزايي39 در تومورها
رشد تومورهاي اوليه به بيش از چند ميلي‌متر نيازمند فراخواني عروق خوني و سلول‌هاي اندوتليال خوني جهت حمايت از نيازهاي متابوليک آن‌ها مي‌باشد با توجه به اين واقعيت که (محدوديت انتشاري اکسيژن در بافت‌ها حدوداً 100 ميلي‌متر است) يکي از عناصر حياتي در رشد تومورهاي اوليه و شکل گيري نقاط متاستاتيک تعويض آنژيوژني40 است. تعويض آنژيوژني به توانايي تومور جهت تشکيل مويرگ‌هاي جديدي از عروق از پيش موجود در ميزبان اطلاق مي‌گردد و تعويض آنژيوژني مرحله‌اي از رشد تومور است که طي آن تعادل ديناميک ميان عوامل پيش آنژيوژني41 و ضد آنژيوژني42 به دنبال اثرات تومور بر روي محيط اطراف خود به نفع تشکيل عروق خون است. محرک‌هاي آنژيوژنز عبارت‌اند از هيپوکسي بافتي43، التهاب و تغييرات ژنتيکي در انکوژن ها يا سرکوب کننده‌هاي توموري که بيان ژن در سلول‌هاي تومورال را تغيير مي‌دهند. آنژيوژنز شامل مراحل مختلفي از جمله تحريک سلول‌هاي اندوتليال44 (EC) توسط فاکتورهاي رشد، تجزيه ECM45 توسط پروتئازها، تکثير سلولهاي اندوتليال و مهاجرت آن‌ها به داخل تومور و شکل گيري نهايي لوله‌هاي مويرگي جديد مي‌باشد (لونگو, 2012).
عروق خوني تومور طبيعي نيستند، ساختار و جريان خون اين عروق نامنظم است ب
ه دليل عدم تعادل ميان تنظيم کننده‌هاي آنژيوژنز نظير VEGF46 و آنژيوپوئيتين ها47، عروق خوني تومور پرپيچ و خم و گشاد با قطر نامنظم بوده و بيش از حد شاخه‌شاخه و منحرف مي‌باشند. جريان خون تومور متغير مي‌باشد و نواحي هيپوکسمي مقاومت نشان مي‌دهند که اغلب ناشي از عدم بيان p53 (يک فاکتور ضد تومور است) مي‌باشد. ديواره عروق خوني تومور منافذ متعددي دارند، اتصالات ميان اندوتليالي آن‌ها گشاد بوده و غشاي پايه در آن‌ها يا منقطع است و يا وجود ندارد. اين امر به افزايش نفوذپذيري اين عروق کمک مي‌کند که در ترکيب با فقدان عروق لنفاوي داخل توموري، سبب افزايش فشار بينابيني درون تومور مي‌شوند (که با رسيدن عوامل دارويي به داخل تومور نيز تداخل مي‌کنند). عروق خوني تومور فاقد سلول‌هاي پيش عروقي48 نظير پري سيت ها49 و سلول‌هاي عضله صاف هستند که به‌طور طبيعي در پاسخ به نيازهاي متابوليک بافتي، جريان خون را تنظيم مي‌کنند (لونگو, 2012).
برخلاف عروق نرمال، پوشش عروقي تومور، لايه يکدستي از سلولهاي اندوتليال نمي‌باشد، بلکه اغلب موزاييکي از سلولهاي اندوتليال و سلول‌هاي تومور مي‌باشد. سلولها در طول آنژيوژنز تومور ظرفيت تکثير بالايي دارند و تعدادي از پروتئين‌هاي غشاي پلاسمايي را که شاخص اندوتليوم فعال شده هستند نظير گيرنده‌هاي فاکتور رشد و مولکول‌هاي اتصالي نظير اينتگرين ها را بيان مي‌کنند (لونگو, 2012).
تثبيت عروق خوني توموري به دنبال مهار پيام رساني VEGF ايجاد مي‌شود. در سطح ميکروسکوپي، اتصالات محکم ميان سلول‌هاي اندوتليال که به غشاي پايه ضخيم و يکپارچه متصل شده‌اند، لايه‌اي احاطه کننده تشکيل مي‌دهند که پيام‌هاي رشد سلولي را براي سلولهاي اندوتليال فراهم نموده و به حفظ توان عروقي کمک ميکنند. نفوذپذيري عروقي تنظيم مي‌شود، فشار مايع بينابيني پايين آمده و فشار اکسيژن و pH در سطوح فيزيولوژيک هستند. تومورهاي عروق غيرطبيعي توسط شاخه‌هاي پيچ و خم دار و اتصالات بين شاخه‌اي ديلاته و نامنظم که سبب جريان خون نامساوي و ايجاد نواحي هيپوکسمي و اسيدوز مي‌شود. اين محيط ناسازگار وقايع ژنتيکي را انتخاب مي‌کنند که سبب ايجاد گونههاي50 مقاوم تومور مي‌شوند (لونگو, 2012).
تعدادي از مولکول‌هاي ميزبان که به‌صورت سرتاسري بيان مي‌شوند، نقش حياتي در آنژيوژنز طبيعي و پاتولوژيک ايفا مي‌کنند. سيتوکين ها51، کموکاين ها52 و فاکتورهاي رشد پيش آنژيوژنزي مترشحه از سلول هاي استرومايي يا سلول هاي التهابي شامل bFGF، فاکتور رشد تغيير شکل دهنده (?TGF-) و فاکتور آلفا نکروز تومور53 و IL-8 کمک زيادي به شکل گيري عروق خوني جديد مي کنند. در اندوتليوم آنژيوژنيک بر خلاف آندوتليوم طبيعي برخي اعضاي خانواده اينتگريني پروتئين هاي متصل شونده به ECM که اتصال، مهاجرت و بقاي ECM را ميانجي گري مي کنند، بيش از حد بيان مي شوند. سلول هاي مشتق از پيش سازهاي خونساز در مغز استخوان ميزبان از طريق فرايندي که شامل ترشح VEGF و PIGF (فاکتور رشد مشتق از جفت54) از سلول هاي تومورال و استروماي اطراف آن ها مي باشد، به آنژيوژنز تومور کمک مي کنند. VEGF حرکت و فراخواني پيش سازهاي در گردش سلول اندوتليال و سلول هاي بنيادين خونساز55 (HSC) را به تومور تسهيل مي کند. اين سلول ها در اين مکان مستقر شده و به نظر مي رسد در تشکيل عروق خوني جديد با يکديگر همکاري مي کنند. (Shinkarukو همکاران, 2003)
عروق لنفاوي نيز داخل تومورها وجود دارند؛ که نقش اين عروق در متاستاز سلول تومورال به غدد لنفاوي منطقه اي هنوز مشخص نشده است، فشار بينابيني داخل تومور بالا مي باشد و بيشتر عروق لنفاوي در وضعيت کلاپس کرده و غير عملکردي از آن خارج مي شوند. با اين حال، سطوح VEGF-C ارتباط قابل ملاحظه اي با متاستاز به غدد لنفاوي منطقه اي در سرطان هاي ريه، پروستات و کولورکتال دارند (1لونگو, 2012).
درمان هاي سرطان
علاوه بر درمانهاي شيميايي، راديولوژيک و جراحي براي انواع سرطان، راهکارهاي درماني بر پايه علوم زيستي به سرعت در حال گسترشاند. هدف از درمان هاي بيولوژيک، تغيير در تعامل بين تومور و ميزبان به نفع ميزبان است. از لحاظ نظري، در روش هاي بيولوژيک، نمودار دوز- پاسخ بايد زنگولهاي شکل بوده و اوج اثر بيولوژيک کمتر از حد دوز کشنده56 (MTD) باشد؛ اما تلاش هايي که به صورت آزمون و خطا صورت گرفت نشان داد تعدادي از روشهاي درماني بيولوژيک ممکن است اثرات ضد تومور داشته باشند، اما تقريباً تمامي آن ها در سطح MTD بيشترين تأثير را دارند. از نظر طبقه بندي، درمان هاي بيولوژيک را مي توان از داده هاي معطوف به اهداف مولکولي57 جدا کرد، زيرا داروهاي دسته دوم نياز به يک پاسخ فعال (مثلاً بيان مجدد ژن هاي خاموش، يا بيان آنتي ژن) از سوي سلول توموري يا از جانب ميزبان (مانند اثرات ايمونولوژيک) دارند تا بتوانند اثرات درماني خود را اعمال کنند. اين نحوه تأثير، بر خلاف پاسخ مشخص تر و محدودتر آنتي پروليفراتيو يا مولد آپوپتوز داروهاي دسته اول است، هرچند که اين پاسخ ها، هدف نهايي داروهاي معطوف به اهداف مولکولي نيز هست. با اين حال وجوه اشتراک زيادي در روش هاي ارزيابي و استفاده از درمان هاي بيولوژيک و معطوف به هدف وجود دارند (لونگو, 2012).
واسطه هاي ايمني و اثرات ضد تومور
وجود سرطان در در يک فرد، دقيقاً مانند گواهي بر ناتواني سيستم ايمني در برخورد موثر با سرطان است. تومورها براي گريز از سيستم ايمني ابزارهاي متنوعي دارند: 1) آن ها اغلب تفاوت جزئي با همتايان طبيعي خود دارند. 2) قادر هس
تند آنتي ژن هاي اصلي مجموعه سازگاري بافتي دوز کشنده (MHC) خود را کاهش دهند و به طور موثر از ديد سلول هاي T مخفي بمانند. 3) در عرضه آنتي ژن ها به سيستم ايمني ناکارآمد هستند. 4) مي توانند خود را در پوسته اي از فيبرين پوشانده و تماس با سازوکارهاي نظارتي را به حداقل برسانند و 5) مي توانند طيفي از مولکول هاي محلول (شامل اهداف ايمني بالقوه)، توليد کنند که باعث گمراه شدن سيستم ايمني در شناسايي آن ها شده يا مي توانند سلول هاي عمل کننده سيستم ايمني را نابود سازند. برخي محصولات سلولي در ابتدا پاسخ ايمني را از سمت ايمني سلولي دور مي سازند (تغيير پاسخ ها از TH1 به TH2) و در نهايت به نقايصي در سلول هاي T منجر مي شوند که از فعال شدن و کارکرد سيتوتوکسيک آنها ممانعت به عمل مي آورند. درمان سرطان باعث سرکوب بيشتر ايمني ميزبان مي شود. راهکارهاي مختلفي براي غلبه بر اين موانع در دست بررسي است (1لونگو, 2012).
ايمني سلولي
قويترين مدرک حاکي از نقش ضد توموري سيستم ايمني از نتايج پيوند دگر سرشت (آلوژنيک) مغز استخوان به دست آمده است. لنفوسيتهاي T انتقال يافته از فرد اهداکننده در ميزبان مبتلا به سرطان، تکثير يافته، تومور را به عنوان بيگانه مي شناسند و مي توانند اثرات ضد توموري بر آن اعمال نمايند (اثرات پيوند عليه تومور). سه نوع مطالعه تجربي براي بهره برداري از توانايي لنفوسيتهاي T در از بين بردن سلول هاي توموري ابداع شده است. 1- لنفوسيتهاي T آلوژنيک در سه وضعيت عمده به ميزبان دچار سرطان منتقل مي شوند: به شکل پيوند مغز استخوان آلوژنيک، به شکل انتقال خالص لنفوسيت ها پس از بهبود مغز استخوان متعاقب پيوند مغز استخوان آلوژنيک و به شکل انتقال لنفوسيت ها پس از درمان هاي سرکوبگر سيستم ايمني (و نه myeloablative) که به اين روش ريز پيوند58 گفته مي شود. در هر يک از اين وضعيت ها، سلول هاي موثر، لنفوسيتهاي T اهدا کننده هستند که تومور را بيگانه تشخيص مي دهند (احتمالاً با شناسايي تفاوت هاي خفيف سازگاري نسجي)؛ خطر اصلي اين چنين درماني، بروز بيماري واکنش پيوند عليه ميزبان به دليل وجود تفاوت هاي اندک ميان سلول هاي سرطاني و سلول هاي طبيعي ميزبان مي باشد. اين روش درماني در بعضي سرطان هاي خون بسيار موثر بوده است (1لونگو, 2012).
2- لنفوسيتهاي T اتولوگ (درونزاد) از بيمار مبتلا به سرطان جدا شده، در محيط آزمايشگاهي تغييراتي در عملکرد آن ها ايجاد مي شود و به بدن بيمار تزريق مي شوند. دو شکل اصلي تغيير لنفوسيتهاي T اتولوگ عبارتند از: (A) توليد لنفوسيتهاي T اختصاصي آنتي ژن توموري و تکثير آن ها به تعداد زياد طي چندين هفته در محيط آزمايشگاهي پيش از انتقال آن ها به بيمار؛ (B) فعال ساختن سلول ها با استفاده از مواد محرک چند دودماني مانند ضد CD3 و ضد CD28 پس از مدت کوتاهي در محيط آزمايشگاهي و تلاش در جهت تکثير آن ها در بدن ميزبان پس از انتقال به وي با استفاده از موادي مانند IL-2. سلول هايي که به مدت کوتاهي در محيط آزمايشگاهي نگهداري شده اند، بر اختلال عملکرد سلول ها ناشي از تومور غلبه کرده و بهتر از سلول هايي که به مدت چندين هفته در محيط کشت نگهداري شده اند، به محل بيماري در بدن جلب مي شوند. مراکز تحقيقاتي مختلف، تجربيات موفقي با هر يک از اين دو روش داشته اند اما هر دو روش را همزمان بررسي نکرده اند و برتري هر يک از اين روش ها بر ديگري هنوز نامشخص است.
واکسن هاي توموري با هدف تقويت واکنش ايمني لنفوسيتهاي T توليد شده اند. يافتن انکوژن ها


دیدگاهتان را بنویسید